非小细胞肺癌患者早期症状不明显，且 5 年生存率较低，因此早期诊治具有重要意义。葡萄糖转运蛋白 1（Glut-1）是人体内各组织细胞中最广泛分布的葡萄糖转运体，其在非小细胞肺癌中的表达与非小细胞肺癌的组织学类型、淋巴结转移、分化程度、恶化进程及预后有着密切联系。18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）是基于恶性肿瘤葡萄糖代谢特点的分子影像学诊断方法，已广泛用于癌症的诊断、分期、疗效观察和预后评估。葡萄糖转运蛋白 1 受多种因素调控和影响，与18F-FDG PET/CT 显像有着密切关系。现就葡萄糖转运蛋白 1 与非小细胞肺癌18F-FDG PET/CT 显像的相关性研究与应用进展做简要综述，以期提高肺癌的诊治效能。
引言
肺癌（lung cancer）是常见的呼吸系统恶性肿瘤，在全球范围内，肺癌是罹患恶性肿瘤致死最常见的原因[1]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的发病率占肺癌总体发病率的 80%[2]，NSCLC 的治愈率和存活率也很低，尤其是在发生转移的 NSCLC 病例中[3]。但是当前统计数据表明，初次诊断时 NSCLC 患者未发生转移的仅占 16%，大多数患者在初诊时肿瘤细胞已经扩散到区域淋巴结或远处转移部位[4]。肺癌切除术是早期 NSCLC 患者的主要治疗方式，与其他治疗方式相比，它的长期生存率更高[5]。因此 NSCLC 的早期诊治、肿瘤细胞转移监测以及疗效评估对于提高患者生存率有重要意义。
葡萄糖转运蛋白（glucose transport protein, Glut）是与葡萄糖转运相关的载体，在体内各组织器官广泛存在。葡萄糖转运蛋白 1（glucose transporter-1, Glut-1）是 Glut 家族中的一员，有研究表明 Glut-1 不仅参与细胞的正常生物功能代谢，还在多种癌症组织中高表达，包括肺癌、甲状腺癌、乳腺癌等；其表达程度与肿瘤细胞的组织学类型、淋巴结转移程度、分化程度、恶化进程及预后有着密切联系[6]。18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography, 18F-FDG PET/CT）是基于恶性肿瘤葡萄糖代谢特点的分子影像学诊断方式，已广泛应用于肿瘤的诊断、疗效观察和预后评估。Glut-1 受多种因素调控和影响，利用18F-FDG PET/CT 显像，可进一步研究 Glut-1 与 NSCLC 之间的关系。本文简要综述 Glut-1 与 NSCLC 经18F-FDG 显像的相关研究与应用进展，以期提高 NSCLC 的临床诊治效能。
1 Glut-1 的生物学特性
葡萄糖是人体基本的供能物质之一，通常经由细胞膜上的糖转运蛋白载体进入细胞内被利用。糖转运蛋白在人体中分为两种经典类型：一种是易化性 Glut，又称溶质载体家族 2（solute carrier family 2，SLC2A）；另一种是利用细胞膜内外钠离子电位差进行主动转运的钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sodium-glucose cotransporter, SGLT）。易化性 Glut 通过易化扩散的方式转运葡萄糖，不消耗腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP），包含 14 个具有共享结构特征（包括 12 个跨膜结构域、面向细胞质的 N-末端和 C-末端以及 N-糖基化位点等）的同工型[7]；结构上有高度同源性，氨基酸序列在 Glut-1～Glut-5 之间显示 39%～65%的同一性，在 Glut-1 与其他 Glut 之间至少 28%的同一性[8]。根据它们的序列同源性，可分为三类：Ⅰ类含 Glut-1～Glut-4、Glut-14；Ⅱ类含 Glut-5、Glut-7、Glut-9、Glut-11；Ⅲ类含 Glut-6、Glut-8、Glut-10、Glut-12、Glut-13；成员之间分布和功能略有差异。Glut-1 属于 I 类 Glut，是葡萄糖跨膜转运的主要载体，在人体中广泛分布；Glut-1 在肿瘤组织中的表达明显高于非肿瘤组织；在所有 Glut 中，肿瘤组织中 Glut-1 的表达明显高于其他 Glut[9]。
Glut-l 的表达可经过多个信号通路调控，例如 Glut-l 受活性氧（reactive oxygen species, ROS）在不同途径中的调控，其机制可能是增高的 ROS 可以作为分子信号激活包括负责摄取葡萄糖功能在内的各种信号通路，从而上调 Glut-1 表达[10]，然而持续高水平的 ROS 可能会逆转传统的信号通路[11]。原癌基因 c-Myc 作为参与细胞增殖和死亡控制的转录因子也可以调控 Glut-l。在大鼠成纤维细胞中，发现肝脏 c-Myc 基因可以通过直接靶向诱导 Glut-l 基因表达，达到增加葡萄糖摄取量的目的。在恶性增殖细胞中，c-Myc 基因在己糖激酶-Ⅱ（hexokinase-Ⅱ, HK-Ⅱ）、果糖磷酸激酶（phosphofructokinase enzyme, PFKM）刺激下表达且活性增加，从而促进 Glut-1 的表达；而健康细胞在缺乏阳性调控信号的情况下，c-Myc 基因的转录速率低，且其所表达的蛋白质寿命短[12]。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase, Ser/Thr）与 3-磷酸肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase, PI3K）组成 PI3K/Akt 信号通路，白细胞介素-3（interleukin-3, IL-3）可以活化 PI3K 进而激活 Akt，通过 Ras 癌基因家族成员 RAB11A 依赖的细胞内蛋白循环促使 Glut-1 在细胞膜上表达[8]。Glut-1 的调控机制目前已有相关发现，但具体机制有待进一步研究。
2 NSCLC 与 Glut-1 表达
肿瘤细胞的一个明显特征是无限增殖，肿瘤组织快速生长。由于肿瘤细胞的大量增殖引起葡萄糖消耗加剧、耗氧量增加以及血供不足等状况，多种因素可导致癌灶处于缺氧状态。而大多数肿瘤细胞即使在正常的氧气浓度下也主要利用糖酵解来满足其能量需求，这种现象被称为瓦博格（Warburg）效应[13]。因此，恶性肿瘤对葡萄糖的利用需求显著增加。Glut-1 是 Warburg 效应的主要因子，是细胞葡萄糖跨膜转运的主要载体，同时负责基础葡萄糖摄取，Glut-1 过表达与包括 NSCLC 在内的许多类型肿瘤的不良预后有关[14]，提示 Glut-1 是恶性肿瘤细胞糖代谢过程中的关键限速因子。
2.1 Glut-1 表达与 NSCLC 的相关性
康保洁等[15]采用免疫组化法检测了 55 例 NSCLC 组织和 20 例肺良性病变对照组织中的 Glut-l 表达情况，发现两组 Glut-l 阳性表达率分别为 85.45%（47/55）、25.00%（5/20），差异具有统计学意义（P < 0.01）；NSCLC 淋巴结转移组 Glut-l 阳性表达率高于无转移组，中晚期组的阳性表达率高于早期组，表明 Glut-1 表达与肺癌国际分期标准（TNM 分期）、淋巴结转移相关。Koh 等[16]对 295 例接受了手术切除治疗的 NSCLC 患者资料进行回顾性分析，发现 Glut-1 阳性的肺腺癌（adenocarcinoma, AC）患者的总生存期（overall survival, OS）以及无复发生存率（relapse free survival, RFS）低于 Glut-1 阴性患者，而 OS 和 RFS 与患者的个体情况（如性别、年龄、吸烟史等）、TNM 分期、淋巴结转移程度、病理类型等有关；多变量分析表明，Glut-1 阳性是导致 AC 患者 OS 降低的独立危险因素，因此 Glut 1 高表达可能提示患者预后差。以上研究提示，Glut-1 表达程度的高低在 NSCLC 病程进展中发挥着重要作用，是 NSCLC 临床分期、恶化进程、远处转移程度以及判断预后的重要指标。
除了 NSCLC 的病程进展外，不同组织学类型、不同分化程度的 NSCLC 也存在葡萄糖依赖代谢异质性，都与 Glut-1 表达差异有关。NSCLC 的病理类型主要分为鳞状细胞癌 (squmous cell carcinoma, SCC)、AC、大细胞癌 (large cell carcinoma) 等，临床上以 SCC 及 AC 较为常见。Goodwin 等[17]利用癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）mRNA 测序比较了 517 个 AC 和 501 个 SCC 样品中 Glut-1 的表达情况，结果显示 Glut-1 主要在 SCC 患者中表达（79%，27/34），而在 AC 患者中，Glut-1 表达阳性率则明显减少（21%，6/28），提示 Glut-1 表达与 NSCLC 组织学类型有关。Zhang 等[18]的研究也有类似发现。
Glut-1 的表达水平还与 AC 的分化程度有关。Scafoglio 等[4]对 58 例 AC 患者（I-IV 期）标本中的 Glut-1 和 SGLT2 蛋白进行了免疫组化染色，免疫组化定量分析发现随着 AC 从分化良好发展到中度分化和低分化，Glut-1 染色显著增加（P < 0.001），SGLT2 染色显著减少（P = 0.001），提示 AC 分化程度越低，Glut-1 表达越高。
Glut-1 表达程度还可能与肿瘤大小有关。肿瘤体积越大，癌巢中心区域的血供相应越差。有研究发现，在 SCC 组织中，血供较差的癌巢中心区域 Glut-1 表达水平明显高于病灶边缘区域[19]。但由于样本量不足、缺少同组织学类型 NSCLC（如 SCC、AC）组内对比以及未排除其他因素（如血供、缺氧情况）的影响，该研究不能证实肿瘤大小与 Glut-1 表达相关。肿瘤体积大小对 Glut-1 表达水平的影响仍需更多的数据支持。
2.2 NSCLC 中 Glut-1 表达的影响因素
除了 NSCLC 的不同临床时期、组织学类型、分化程度、肿瘤体积大小等内因以外，影响 Glut-l 表达的外部因素也是多方面的。Glut-l 广泛存在于人体肿瘤组织和正常组织的胞内或细胞膜上，一般认为 Glut-l 在细胞膜上表达时才具有转运葡萄糖的生物活性；缺氧条件、血供情况以及低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）等多种肿瘤微环境因素，也可通过促进 Glut-l 向细胞膜易位的方式，达到调控其表达的目的。
研究表明 HIF-1α 及 Glut-l 表达之间呈正相关[20-21]，其机制是缺氧条件下，HIF-1α 可诱导编码 Glut -1 的靶基因表达，并促进 Glut -1 由胞质向胞膜易位，从而促进糖酵解，使肿瘤细胞能够适应缺氧微环境而快速生长[15]。除 HIF-1α 之外，有研究显示血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）[10, 19, 22]、丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2, PKM2）[23]、HK-II[23-25]、胃抑素蛋白（stomatin protein）[26]等表达上调时，都能促进 Glut-l 的易位表达。
3 NSCLC 中 Glut-1 表达与18F-FDG PET/CT 糖代谢显像
18F-FDG PET/CT 显像是基于葡萄糖代谢的功能性成像方法，目前广泛用于癌症的诊断、临床分期、预后评估和疗效观察。最大标准摄取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）是目前最常用的肿瘤18F-FDG PET/CT 糖代谢显像的半定量指标。
3.1 NSCLC 糖代谢显像的 SUVmax 与 Glut-1 表达
研究表明 SUVmax 对 NSCLC 具有重要的预后价值，SUVmax 高的患者其生存期普遍小于 SUVmax 低的患者[27-30]。NSCLC 患者术后 SUVmax 小于 9 的患者 2 年生存率为 96%，而 SUVmax 大于 9 的患者 2 年生存率只有 68%[29]；Ichikawa 等[30]评估了 50 例临床 IA 期 AC 患者 SUVmax，发现高 SUVmax 组的 5 年总生存率和无复发生存率明显低于低 SUVmax 组，且高 SUVmax 组肿瘤侵袭性更高。
NSCLC 行18F-FDG PET/CT 显像时，SUVmax 代表了病灶摄取18F-FDG 水平的高低，其 SUVmax 升高可以作为提示 NSCLC 进展程度及预后差的参考指标，与 Glut-1 及相关调控因子表达有关。王振光等[24]测定了 22 例肺炎性病变患者和 24 例 NSCLC 患者的病灶 SUVmax，并采用免疫组化方法测定其 Glut-1 表达水平，结果表明炎性组织与肿瘤组织具有明显葡萄糖代谢异质性，Glut-1 表达水平与炎性组织的 SUVmax 无相关性，而在 NSCLC 肿瘤组织中 Glut-1 表达与 SUVmax 呈正相关。然而，SUVmax 反应的是病灶内单个像素的18F-FDG 活性定量，不一定代表肿瘤的整体代谢状态；SUVmax 还受多个因素影响，可随血糖水平、摄取时间、肥胖程度、图像噪声、衰减校正方法和重建方法的不同而发生变化。
3.2 NSCLC 不同组织学类型18F-FDG PET/CT 显像与 Glut-1 的关系
如前文所述，不同 NSCLC 病理类型间存在葡萄糖依赖代谢异质性，SCC 的 Glut-1 表达及 SUVmax 较 AC 特异性升高；SCC 癌细胞增殖快，易缺氧，葡萄糖不完全氧化成乳酸盐时产生的能量只有葡萄糖完全氧化时所产生能量的 5%，但这种看似明显无意义的葡萄糖浪费，实际上反而构成了癌细胞快速增殖的生存优势，它可通过促进细胞迁移、血管生成、免疫逃逸和放射抗性等方式来促进肿瘤细胞的扩散与侵袭[23]。与 AC 相比，SCC 糖代谢的生物行为更支持 Warburg 效应，因此18F-FDG PET/CT 对于 SCC 的诊断价值较高。
研究发现，SCC 在糖酵解和磷酸戊糖旁路（pentose phosphate pathways, PPP）中显示出较高表达的差异表达基因（differentially expressed genes, DEG），而 AC 在己糖胺生物合成旁路（hexosamine biosynthesis pathway, HBP）中显示较高表达的 DEG[18]；这可能是因为在肿瘤组织内18F-FDG 的分布具有异质性，低氧肿瘤区域 FDG 摄取量是非低氧肿瘤区域的两倍[31]。因此 Warburg 效应不能完全合理地解释在不同病理类型的癌细胞之间18F-FDG 摄取的高度异质性[32]。同时有研究发现，在乏氧癌灶中，高增殖性癌细胞的18F-FDG 摄取水平反而比低增殖性癌细胞更低[33]；可能的原因是，高增殖性癌细胞（比如 AC 癌细胞）或多或少地可通过高效的氧化磷酸化作用从葡萄糖代谢中产生 ATP，以少量的葡萄糖生成足够的能量，使葡萄糖需求量相对减少，Glut-1 表达相对较低，从而在 PET/CT 显像时显示为低程度的18F-FDG 摄取。此类肿瘤在18F-FDG PET/CT 肿瘤代谢显像时有显示为假阴性的可能。可见，NSCLC 病理类型不同，Glut-1 的表达水平可能不同，18F-FDG PET/CT 显像的结果则可能存在明显差异。
3.3 NSCLC 不同分化程度18F-FDG PET/CT 显像与 Glut-1 表达的关系
有研究发现 NSCLC 组织中可能同时通过 SGLT2 和 Glut-1 进行葡萄糖转运。Scafoglio 等[4]为探究 Glut-1 和 SGLT2 在 AC 不同时期的表达差异，利用有条件激活的 Lox-Stop-LoxKrasG12D、p53lox/lox、Rosa26-Lox-Stop-Lox-Luc（简称 KPluc）基因工程鼠模型，并对其进行荷 AC 肿瘤诱导，利用18F-FDG 以及亲 SGLT2 显影剂 4-甲基氟脱氧葡萄糖（methyl-4-18F-fluoro- deoxyglucose, Me4FDG）进行显像，并对肿瘤发生后第 2、5、8 周的 KPluc 小鼠进行连续免疫组化实验，结果显示 SGLT2 在早期 AC 中高表达，但随着肿瘤的发展，SGLT2 表达显著降低（P < 0.001），而晚期 AC 的 Glut-1 表达显著增加（P = 0.048），葡萄糖转运以 Glut-1 为主；在 AC 中，SGLT2 在肿瘤的高分化区域表达，而 Glut-1 则在低分化区域更为丰富；虽然大多数晚期 AC 共同表达 SGLT-2 与 Glut-1，且两者表达呈负相关关系，但这两种蛋白通常不会在同一细胞中共同定位表达，这表明 SGLT2 与 Glut-1 可能是两个相对独立的系统。
由于18F-FDG 示踪剂无法显示经 SGLT2 转运的葡萄糖代谢过程，18F-FDG PET/CT 对 Glut-1 高表达的晚期 AC 或低分化 AC 的诊疗价值可能更高；而对识别恶变前肺部无症状磨玻璃结节（ground glass nodules，GGN）和早期浸润性疾病（如早期 AC）等倾向于通过 SGLT2 来摄取葡萄糖的病灶价值则有限，Me4FDG 或许价值更高。
3.4 NSCLC 淋巴结转移18F-FDG PET/CT 显像与 Glut-1 表达的关系
有无纵隔淋巴结转移是制订 NSCLC 患者治疗方案的重要因素，18F-FDG PET/CT 检测淋巴结转移的敏感性及特异性均优于 CT，特别是对于某些隐匿性转移的患者[34]。但根据相关的报道，18F-FDG PET/CT 对于检测淋巴结转移也存在假阴性的可能。Taria 等[35]回顾性分析了临床分期 N0/病理分期 N2 的 17 例 NSCLC 患者及临床分期 N2/病理分期 N2 的 11 例 NSCLC 患者的假阴性和真阳性淋巴结的临床病理变量，结果显示前者假阴性转移性纵隔淋巴结总数为 22，后者真阳性的总数为 15，所有患者的原发灶在 PET/CT 上均显示18F-FDG 摄取阳性；真阳性淋巴结的 Glut-1 表达水平明显高于假阴性淋巴结（P = 0.015），假阴性淋巴结的 SGLT2 表达水平则明显高于真阳性淋巴结（P = 0.004），这表明真阳性淋巴结中 Glut-1 通常表达良好，而假阴性淋巴结可能与 Glut-1 表达减少、SGLT2 过表达有关。
在原发灶摄取18F-FDG 的情况下，转移性淋巴结在 PET/CT 上仍有呈现假阴性的可能，其原因可能与 SGLT-2 表达和 Glut-1 表达之间的负相关有关，但转移性病变与原发灶之间是否存在特异性的 Glut-1 表达差异仍需更多证据支持。
4 问题与展望
Glut-1 异常表达可发生于 NSCLC 发生进展的全过程，且随着 NSCLC 分化程度、临床分期、组织学类型、转移程度的不同，Glut-1 表达也可能存在差异。PET/CT 显像目前已在 NSCLC 早期诊断、预后评估、转移探测等方面广泛运用，但与 Glut-1 异常表达相互间的关系等仍有一定的探索空间。比如，联合其他显像剂，如乏氧显像剂18F-氟阿霉素-阿拉伯糖苷（fluoroazomycin-arabinoside, FAZA）、Me4FDG、18F-氟代咪唑（fluoromisonidazole, FMISO）等，对帮助18F-FDG 难以鉴别良恶性肺部病灶的诊断是否有临床意义；联合其他相关细胞因子或 Glut-1 表达调控因子（如早期 AC 高表达的 SGLT2）等，能否提高早期 AC 的诊断准确性；联合亲 SGLT2 显像剂 Me4FDG，能否减少淋巴结转移灶探测的假阴性率等。总之，如何利用 Glut-1 与 NSCLC 的相关性来提高 NSCLC 诊断的敏感性及特异性仍需进一步探讨。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
肺癌（lung cancer）是常见的呼吸系统恶性肿瘤，在全球范围内，肺癌是罹患恶性肿瘤致死最常见的原因[1]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的发病率占肺癌总体发病率的 80%[2]，NSCLC 的治愈率和存活率也很低，尤其是在发生转移的 NSCLC 病例中[3]。但是当前统计数据表明，初次诊断时 NSCLC 患者未发生转移的仅占 16%，大多数患者在初诊时肿瘤细胞已经扩散到区域淋巴结或远处转移部位[4]。肺癌切除术是早期 NSCLC 患者的主要治疗方式，与其他治疗方式相比，它的长期生存率更高[5]。因此 NSCLC 的早期诊治、肿瘤细胞转移监测以及疗效评估对于提高患者生存率有重要意义。
葡萄糖转运蛋白（glucose transport protein, Glut）是与葡萄糖转运相关的载体，在体内各组织器官广泛存在。葡萄糖转运蛋白 1（glucose transporter-1, Glut-1）是 Glut 家族中的一员，有研究表明 Glut-1 不仅参与细胞的正常生物功能代谢，还在多种癌症组织中高表达，包括肺癌、甲状腺癌、乳腺癌等；其表达程度与肿瘤细胞的组织学类型、淋巴结转移程度、分化程度、恶化进程及预后有着密切联系[6]。18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography, 18F-FDG PET/CT）是基于恶性肿瘤葡萄糖代谢特点的分子影像学诊断方式，已广泛应用于肿瘤的诊断、疗效观察和预后评估。Glut-1 受多种因素调控和影响，利用18F-FDG PET/CT 显像，可进一步研究 Glut-1 与 NSCLC 之间的关系。本文简要综述 Glut-1 与 NSCLC 经18F-FDG 显像的相关研究与应用进展，以期提高 NSCLC 的临床诊治效能。
1 Glut-1 的生物学特性
葡萄糖是人体基本的供能物质之一，通常经由细胞膜上的糖转运蛋白载体进入细胞内被利用。糖转运蛋白在人体中分为两种经典类型：一种是易化性 Glut，又称溶质载体家族 2（solute carrier family 2，SLC2A）；另一种是利用细胞膜内外钠离子电位差进行主动转运的钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sodium-glucose cotransporter, SGLT）。易化性 Glut 通过易化扩散的方式转运葡萄糖，不消耗腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP），包含 14 个具有共享结构特征（包括 12 个跨膜结构域、面向细胞质的 N-末端和 C-末端以及 N-糖基化位点等）的同工型[7]；结构上有高度同源性，氨基酸序列在 Glut-1～Glut-5 之间显示 39%～65%的同一性，在 Glut-1 与其他 Glut 之间至少 28%的同一性[8]。根据它们的序列同源性，可分为三类：Ⅰ类含 Glut-1～Glut-4、Glut-14；Ⅱ类含 Glut-5、Glut-7、Glut-9、Glut-11；Ⅲ类含 Glut-6、Glut-8、Glut-10、Glut-12、Glut-13；成员之间分布和功能略有差异。Glut-1 属于 I 类 Glut，是葡萄糖跨膜转运的主要载体，在人体中广泛分布；Glut-1 在肿瘤组织中的表达明显高于非肿瘤组织；在所有 Glut 中，肿瘤组织中 Glut-1 的表达明显高于其他 Glut[9]。
Glut-l 的表达可经过多个信号通路调控，例如 Glut-l 受活性氧（reactive oxygen species, ROS）在不同途径中的调控，其机制可能是增高的 ROS 可以作为分子信号激活包括负责摄取葡萄糖功能在内的各种信号通路，从而上调 Glut-1 表达[10]，然而持续高水平的 ROS 可能会逆转传统的信号通路[11]。原癌基因 c-Myc 作为参与细胞增殖和死亡控制的转录因子也可以调控 Glut-l。在大鼠成纤维细胞中，发现肝脏 c-Myc 基因可以通过直接靶向诱导 Glut-l 基因表达，达到增加葡萄糖摄取量的目的。在恶性增殖细胞中，c-Myc 基因在己糖激酶-Ⅱ（hexokinase-Ⅱ, HK-Ⅱ）、果糖磷酸激酶（phosphofructokinase enzyme, PFKM）刺激下表达且活性增加，从而促进 Glut-1 的表达；而健康细胞在缺乏阳性调控信号的情况下，c-Myc 基因的转录速率低，且其所表达的蛋白质寿命短[12]。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase, Ser/Thr）与 3-磷酸肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase, PI3K）组成 PI3K/Akt 信号通路，白细胞介素-3（interleukin-3, IL-3）可以活化 PI3K 进而激活 Akt，通过 Ras 癌基因家族成员 RAB11A 依赖的细胞内蛋白循环促使 Glut-1 在细胞膜上表达[8]。Glut-1 的调控机制目前已有相关发现，但具体机制有待进一步研究。
2 NSCLC 与 Glut-1 表达
肿瘤细胞的一个明显特征是无限增殖，肿瘤组织快速生长。由于肿瘤细胞的大量增殖引起葡萄糖消耗加剧、耗氧量增加以及血供不足等状况，多种因素可导致癌灶处于缺氧状态。而大多数肿瘤细胞即使在正常的氧气浓度下也主要利用糖酵解来满足其能量需求，这种现象被称为瓦博格（Warburg）效应[13]。因此，恶性肿瘤对葡萄糖的利用需求显著增加。Glut-1 是 Warburg 效应的主要因子，是细胞葡萄糖跨膜转运的主要载体，同时负责基础葡萄糖摄取，Glut-1 过表达与包括 NSCLC 在内的许多类型肿瘤的不良预后有关[14]，提示 Glut-1 是恶性肿瘤细胞糖代谢过程中的关键限速因子。
2.1 Glut-1 表达与 NSCLC 的相关性
康保洁等[15]采用免疫组化法检测了 55 例 NSCLC 组织和 20 例肺良性病变对照组织中的 Glut-l 表达情况，发现两组 Glut-l 阳性表达率分别为 85.45%（47/55）、25.00%（5/20），差异具有统计学意义（P < 0.01）；NSCLC 淋巴结转移组 Glut-l 阳性表达率高于无转移组，中晚期组的阳性表达率高于早期组，表明 Glut-1 表达与肺癌国际分期标准（TNM 分期）、淋巴结转移相关。Koh 等[16]对 295 例接受了手术切除治疗的 NSCLC 患者资料进行回顾性分析，发现 Glut-1 阳性的肺腺癌（adenocarcinoma, AC）患者的总生存期（overall survival, OS）以及无复发生存率（relapse free survival, RFS）低于 Glut-1 阴性患者，而 OS 和 RFS 与患者的个体情况（如性别、年龄、吸烟史等）、TNM 分期、淋巴结转移程度、病理类型等有关；多变量分析表明，Glut-1 阳性是导致 AC 患者 OS 降低的独立危险因素，因此 Glut 1 高表达可能提示患者预后差。以上研究提示，Glut-1 表达程度的高低在 NSCLC 病程进展中发挥着重要作用，是 NSCLC 临床分期、恶化进程、远处转移程度以及判断预后的重要指标。
除了 NSCLC 的病程进展外，不同组织学类型、不同分化程度的 NSCLC 也存在葡萄糖依赖代谢异质性，都与 Glut-1 表达差异有关。NSCLC 的病理类型主要分为鳞状细胞癌 (squmous cell carcinoma, SCC)、AC、大细胞癌 (large cell carcinoma) 等，临床上以 SCC 及 AC 较为常见。Goodwin 等[17]利用癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）mRNA 测序比较了 517 个 AC 和 501 个 SCC 样品中 Glut-1 的表达情况，结果显示 Glut-1 主要在 SCC 患者中表达（79%，27/34），而在 AC 患者中，Glut-1 表达阳性率则明显减少（21%，6/28），提示 Glut-1 表达与 NSCLC 组织学类型有关。Zhang 等[18]的研究也有类似发现。
Glut-1 的表达水平还与 AC 的分化程度有关。Scafoglio 等[4]对 58 例 AC 患者（I-IV 期）标本中的 Glut-1 和 SGLT2 蛋白进行了免疫组化染色，免疫组化定量分析发现随着 AC 从分化良好发展到中度分化和低分化，Glut-1 染色显著增加（P < 0.001），SGLT2 染色显著减少（P = 0.001），提示 AC 分化程度越低，Glut-1 表达越高。
Glut-1 表达程度还可能与肿瘤大小有关。肿瘤体积越大，癌巢中心区域的血供相应越差。有研究发现，在 SCC 组织中，血供较差的癌巢中心区域 Glut-1 表达水平明显高于病灶边缘区域[19]。但由于样本量不足、缺少同组织学类型 NSCLC（如 SCC、AC）组内对比以及未排除其他因素（如血供、缺氧情况）的影响，该研究不能证实肿瘤大小与 Glut-1 表达相关。肿瘤体积大小对 Glut-1 表达水平的影响仍需更多的数据支持。
2.2 NSCLC 中 Glut-1 表达的影响因素
除了 NSCLC 的不同临床时期、组织学类型、分化程度、肿瘤体积大小等内因以外，影响 Glut-l 表达的外部因素也是多方面的。Glut-l 广泛存在于人体肿瘤组织和正常组织的胞内或细胞膜上，一般认为 Glut-l 在细胞膜上表达时才具有转运葡萄糖的生物活性；缺氧条件、血供情况以及低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）等多种肿瘤微环境因素，也可通过促进 Glut-l 向细胞膜易位的方式，达到调控其表达的目的。
研究表明 HIF-1α 及 Glut-l 表达之间呈正相关[20-21]，其机制是缺氧条件下，HIF-1α 可诱导编码 Glut -1 的靶基因表达，并促进 Glut -1 由胞质向胞膜易位，从而促进糖酵解，使肿瘤细胞能够适应缺氧微环境而快速生长[15]。除 HIF-1α 之外，有研究显示血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）[10, 19, 22]、丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2, PKM2）[23]、HK-II[23-25]、胃抑素蛋白（stomatin protein）[26]等表达上调时，都能促进 Glut-l 的易位表达。
3 NSCLC 中 Glut-1 表达与18F-FDG PET/CT 糖代谢显像
18F-FDG PET/CT 显像是基于葡萄糖代谢的功能性成像方法，目前广泛用于癌症的诊断、临床分期、预后评估和疗效观察。最大标准摄取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）是目前最常用的肿瘤18F-FDG PET/CT 糖代谢显像的半定量指标。
3.1 NSCLC 糖代谢显像的 SUVmax 与 Glut-1 表达
研究表明 SUVmax 对 NSCLC 具有重要的预后价值，SUVmax 高的患者其生存期普遍小于 SUVmax 低的患者[27-30]。NSCLC 患者术后 SUVmax 小于 9 的患者 2 年生存率为 96%，而 SUVmax 大于 9 的患者 2 年生存率只有 68%[29]；Ichikawa 等[30]评估了 50 例临床 IA 期 AC 患者 SUVmax，发现高 SUVmax 组的 5 年总生存率和无复发生存率明显低于低 SUVmax 组，且高 SUVmax 组肿瘤侵袭性更高。
NSCLC 行18F-FDG PET/CT 显像时，SUVmax 代表了病灶摄取18F-FDG 水平的高低，其 SUVmax 升高可以作为提示 NSCLC 进展程度及预后差的参考指标，与 Glut-1 及相关调控因子表达有关。王振光等[24]测定了 22 例肺炎性病变患者和 24 例 NSCLC 患者的病灶 SUVmax，并采用免疫组化方法测定其 Glut-1 表达水平，结果表明炎性组织与肿瘤组织具有明显葡萄糖代谢异质性，Glut-1 表达水平与炎性组织的 SUVmax 无相关性，而在 NSCLC 肿瘤组织中 Glut-1 表达与 SUVmax 呈正相关。然而，SUVmax 反应的是病灶内单个像素的18F-FDG 活性定量，不一定代表肿瘤的整体代谢状态；SUVmax 还受多个因素影响，可随血糖水平、摄取时间、肥胖程度、图像噪声、衰减校正方法和重建方法的不同而发生变化。
3.2 NSCLC 不同组织学类型18F-FDG PET/CT 显像与 Glut-1 的关系
如前文所述，不同 NSCLC 病理类型间存在葡萄糖依赖代谢异质性，SCC 的 Glut-1 表达及 SUVmax 较 AC 特异性升高；SCC 癌细胞增殖快，易缺氧，葡萄糖不完全氧化成乳酸盐时产生的能量只有葡萄糖完全氧化时所产生能量的 5%，但这种看似明显无意义的葡萄糖浪费，实际上反而构成了癌细胞快速增殖的生存优势，它可通过促进细胞迁移、血管生成、免疫逃逸和放射抗性等方式来促进肿瘤细胞的扩散与侵袭[23]。与 AC 相比，SCC 糖代谢的生物行为更支持 Warburg 效应，因此18F-FDG PET/CT 对于 SCC 的诊断价值较高。
研究发现，SCC 在糖酵解和磷酸戊糖旁路（pentose phosphate pathways, PPP）中显示出较高表达的差异表达基因（differentially expressed genes, DEG），而 AC 在己糖胺生物合成旁路（hexosamine biosynthesis pathway, HBP）中显示较高表达的 DEG[18]；这可能是因为在肿瘤组织内18F-FDG 的分布具有异质性，低氧肿瘤区域 FDG 摄取量是非低氧肿瘤区域的两倍[31]。因此 Warburg 效应不能完全合理地解释在不同病理类型的癌细胞之间18F-FDG 摄取的高度异质性[32]。同时有研究发现，在乏氧癌灶中，高增殖性癌细胞的18F-FDG 摄取水平反而比低增殖性癌细胞更低[33]；可能的原因是，高增殖性癌细胞（比如 AC 癌细胞）或多或少地可通过高效的氧化磷酸化作用从葡萄糖代谢中产生 ATP，以少量的葡萄糖生成足够的能量，使葡萄糖需求量相对减少，Glut-1 表达相对较低，从而在 PET/CT 显像时显示为低程度的18F-FDG 摄取。此类肿瘤在18F-FDG PET/CT 肿瘤代谢显像时有显示为假阴性的可能。可见，NSCLC 病理类型不同，Glut-1 的表达水平可能不同，18F-FDG PET/CT 显像的结果则可能存在明显差异。
3.3 NSCLC 不同分化程度18F-FDG PET/CT 显像与 Glut-1 表达的关系
有研究发现 NSCLC 组织中可能同时通过 SGLT2 和 Glut-1 进行葡萄糖转运。Scafoglio 等[4]为探究 Glut-1 和 SGLT2 在 AC 不同时期的表达差异，利用有条件激活的 Lox-Stop-LoxKrasG12D、p53lox/lox、Rosa26-Lox-Stop-Lox-Luc（简称 KPluc）基因工程鼠模型，并对其进行荷 AC 肿瘤诱导，利用18F-FDG 以及亲 SGLT2 显影剂 4-甲基氟脱氧葡萄糖（methyl-4-18F-fluoro- deoxyglucose, Me4FDG）进行显像，并对肿瘤发生后第 2、5、8 周的 KPluc 小鼠进行连续免疫组化实验，结果显示 SGLT2 在早期 AC 中高表达，但随着肿瘤的发展，SGLT2 表达显著降低（P < 0.001），而晚期 AC 的 Glut-1 表达显著增加（P = 0.048），葡萄糖转运以 Glut-1 为主；在 AC 中，SGLT2 在肿瘤的高分化区域表达，而 Glut-1 则在低分化区域更为丰富；虽然大多数晚期 AC 共同表达 SGLT-2 与 Glut-1，且两者表达呈负相关关系，但这两种蛋白通常不会在同一细胞中共同定位表达，这表明 SGLT2 与 Glut-1 可能是两个相对独立的系统。
由于18F-FDG 示踪剂无法显示经 SGLT2 转运的葡萄糖代谢过程，18F-FDG PET/CT 对 Glut-1 高表达的晚期 AC 或低分化 AC 的诊疗价值可能更高；而对识别恶变前肺部无症状磨玻璃结节（ground glass nodules，GGN）和早期浸润性疾病（如早期 AC）等倾向于通过 SGLT2 来摄取葡萄糖的病灶价值则有限，Me4FDG 或许价值更高。
3.4 NSCLC 淋巴结转移18F-FDG PET/CT 显像与 Glut-1 表达的关系
有无纵隔淋巴结转移是制订 NSCLC 患者治疗方案的重要因素，18F-FDG PET/CT 检测淋巴结转移的敏感性及特异性均优于 CT，特别是对于某些隐匿性转移的患者[34]。但根据相关的报道，18F-FDG PET/CT 对于检测淋巴结转移也存在假阴性的可能。Taria 等[35]回顾性分析了临床分期 N0/病理分期 N2 的 17 例 NSCLC 患者及临床分期 N2/病理分期 N2 的 11 例 NSCLC 患者的假阴性和真阳性淋巴结的临床病理变量，结果显示前者假阴性转移性纵隔淋巴结总数为 22，后者真阳性的总数为 15，所有患者的原发灶在 PET/CT 上均显示18F-FDG 摄取阳性；真阳性淋巴结的 Glut-1 表达水平明显高于假阴性淋巴结（P = 0.015），假阴性淋巴结的 SGLT2 表达水平则明显高于真阳性淋巴结（P = 0.004），这表明真阳性淋巴结中 Glut-1 通常表达良好，而假阴性淋巴结可能与 Glut-1 表达减少、SGLT2 过表达有关。
在原发灶摄取18F-FDG 的情况下，转移性淋巴结在 PET/CT 上仍有呈现假阴性的可能，其原因可能与 SGLT-2 表达和 Glut-1 表达之间的负相关有关，但转移性病变与原发灶之间是否存在特异性的 Glut-1 表达差异仍需更多证据支持。
4 问题与展望
Glut-1 异常表达可发生于 NSCLC 发生进展的全过程，且随着 NSCLC 分化程度、临床分期、组织学类型、转移程度的不同，Glut-1 表达也可能存在差异。PET/CT 显像目前已在 NSCLC 早期诊断、预后评估、转移探测等方面广泛运用，但与 Glut-1 异常表达相互间的关系等仍有一定的探索空间。比如，联合其他显像剂，如乏氧显像剂18F-氟阿霉素-阿拉伯糖苷（fluoroazomycin-arabinoside, FAZA）、Me4FDG、18F-氟代咪唑（fluoromisonidazole, FMISO）等，对帮助18F-FDG 难以鉴别良恶性肺部病灶的诊断是否有临床意义；联合其他相关细胞因子或 Glut-1 表达调控因子（如早期 AC 高表达的 SGLT2）等，能否提高早期 AC 的诊断准确性；联合亲 SGLT2 显像剂 Me4FDG，能否减少淋巴结转移灶探测的假阴性率等。总之，如何利用 Glut-1 与 NSCLC 的相关性来提高 NSCLC 诊断的敏感性及特异性仍需进一步探讨。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。