近年来随着检查设备敏感性的提高及人们生活、饮食环境的改变，甲状腺癌（TC）的发病率直线上升，10 年内增加了近 5 倍，不同病理类型甲状腺癌发病机制、临床表现、生物学行为、治疗方法和预后有明显不同。甲状腺乳头状癌（PTC）任何年龄均可发病，约占甲状腺癌的 90%，疾病进展缓慢，预后良好，但易出现淋巴结转移。是否伴有淋巴结转移对于 PTC 的预后转归有着重要影响，抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（BRAF）基因突变在 PTC 的淋巴结转移中发挥着至关重要的作用，深入了解 BRAF 基因突变在 PTC 的具体作用及机制，有望对 PTC 提供新的诊疗思路。
引用本文： 王雍, 文艺, 林师宇, 文丹, 谢建平. 抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1 突变与甲状腺乳头状癌淋巴结转移的关系研究进展. 生物医学工程学杂志, 2021, 38(1): 191-195. doi: 10.7507/1001-5515.202006040 复制
引言
近年来，甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）的发病率明显增加，TC 作为最常见的内分泌肿瘤成为国内外医学研究的热点。TC 包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）和甲状腺髓样癌（medullary thytroid carcinoma，MTC）四种病理类型，其中 PTC 占 TC 的 90% 以上，进展缓慢且预后较好，但易出现淋巴结转移。孔繁云等[1]研究表明，出现颈部淋巴结转移的 TC 患者病死率及复发率可达到无颈部淋巴结转移患者的 30 倍以上，淋巴结是否出现转移直接关系到患者手术方式的选择和预后。近年来许多研究结果表明，抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（the Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因突变对于 PTC 淋巴结转移起着关键性的作用，但尚无定论，现基于国内外文献将 BRAF 基因突变与 PTC 淋巴结转移的相关研究综述如下。
1 BRAF 基因概述
BRAF 基因能够编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，从而促进细胞的有丝分裂。在 PTC 中最常见的突变是 BRAF 残基 V600E 的点突变，即第 15 外显子的第 1 799 位核苷酸上 T 突变为 A，缬氨酸突变为谷氨酸，使 BRAF 蛋白持续激活，提高活性约 500 倍，激活后的 BRAF 导致细胞外调节蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）信号通路持续激活[2]，诱发下游转录因子的磷酸化，调节 PTC 相关基因的表达，使细胞骨架重构及调节细胞代谢，促进肿瘤细胞的异常增殖与分化[3]。发生 BRAF 基因突变的 PTC 通常表现出不良的组织学特征，如淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肿瘤出芽和淋巴结转移[4]，BRAF 基因编码的这种丝氨酸/苏氨酸激酶已成为包括 PTC 在内的多种恶性肿瘤的主要致癌驱动因素和潜在治疗靶点[5]；黑色素瘤癌细胞中 90% 以上的 BRAF 基因激活突变发生在氨基酸 V600 的激酶结构域内，最常见的结果是 V600E，它已成为治疗转移性恶性黑色素瘤的抑制剂达拉菲尼和威罗菲尼的批准靶点[6]，BRAF V600E 小分子抑制剂的出现使 BRAF 基因突变状态的评估在黑色素瘤等恶性肿瘤中变得至关重要[7]。与黑色素瘤一样，BRAF 基因突变也是 PTC 中最常见的遗传学事件[8]，但能否将 BRAF 基因突变作为 PTC 的危险度分层因素及批准靶点仍有待进一步研究。
2 BRAF 基因突变与 PTC 的关系
PTC 来源于甲状腺滤泡上皮，是 TC 最常见的亚型，尽管许多 PTC 患者预后良好，但仍有部分伴有淋巴结转移、肺转移等远处转移的 TC 患者预后较差，甚至是致命的[9]。关于 BRAF 基因突变在 PTC 中的临床意义尚未完全统一。多篇文献报道 BRAF 基因突变阳性与肿瘤的多中心性、淋巴血管的侵犯、淋巴结外扩张、甲状腺床外软组织受累、肿瘤晚期（III 期或 IV 期）、远处转移和复发之间不具有统计学意义的相关性[10-14]，但也有不少文献报道 BRAF 基因的突变是 PTC 中最常见的遗传改变[15-19]。大约 45% 的 PTC 存在 BRAF 基因突变，BRAF 基因突变的缺失被证明是一种良好的预后指标，也是降低 PTC 患者治疗程度（如有选择性地使用 131I 治疗或淋巴结清扫）的基础[10]。
Choi 等[15]发现伴有 BRAF 基因突变的复发性 PTC 患者在 131I 扫描中往往呈阴性表现，部分可用 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描得以检出，伴有 BRAF 基因突变的 PTC 患者标准摄取值（standard uptake value，SUV）大于未发生 BRAF 基因突变的患者[16]；BRAF 基因突变还会影响患者术后 131I 治疗的疗效，它可增加促血管生成分子，引起钠碘转运体（sodium-iodide symporter，NIS）基因启动子组蛋白的去乙酰化，使 NIS 基因沉默，降低 PTC 肿瘤对 131I 的吸收，使 PTC 细胞摄碘能力下降，从而导致 131I 治疗效果差，肿瘤难治性增加，更具侵袭性的临床特征[17]。另外，这可能会导致其 131I 摄入量减少，糖摄入量增加，为肿瘤细胞的增殖及转移创造条件，增加肿瘤恶性程度导致预后不良。Ge 等[18]认为对于存在 BRAF 基因突变的 PTC 患者应考虑采用更高水平的 131I 治疗。因此，BRAF 基因突变可能是患者 131I 治疗 PTC 疗效的预测因子之一。
Bircan 等[19]发现 BRAF 基因突变在肿瘤组织中占 52.8%，在肿瘤周围非肿瘤组织中占 7.4%，且经典 PTC 患者肿瘤组织中 BRAF 基因突变显著高于滤泡型 PTC 患者，如果在肿瘤周围的非肿瘤组织中存在 BRAF 基因突变，行甲状腺次全切除的患者残余甲状腺组织的复发风险可能增加，建议 BRAF 基因突变患者行更广泛的手术切除以防止复发。总之 BRAF 基因目前已被认为是 PTC 中最重要驱动基因之一，也是 PTC 患者的侵袭性组织病理特征及不良预后的重要预测指标。
3 BRAF 基因突变与 PTC 淋巴结转移的关系
3.1 BRAF 基因突变与甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移的关系
甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直径≤10 mm 的 PTC，根据世界卫生组织 2014 年发布的《全球癌症报告》，PTMC 占新发 TC 的 50% 以上。由于以前认为 PTMC 原发病灶的侵袭性较低、预后较好，因此关于 BRAF 基因突变与 PTMC 之间关系的研究较少。然而，最近却有研究表明，以局部组织侵犯和颈部淋巴结转移为表现的 PTMC 病例正在增加[20]，大约 4.4% 的 PTMC 患者在诊断时出现颈部淋巴结转移[21]。BRAF 基因突变与 PTMC 淋巴结转移的关系尚无定论。Shen 等[22]认为 BRAF 基因突变的 PTMC 更有可能表现出侵袭行为（甲状腺外扩张和淋巴结转移），BRAF 基因突变状态与 PTMC 的侵袭性和复发明显相关。但 Ji 等[23]认为 BRAF 基因突变虽然在 PTMC 中较为常见，但与性别、年龄、多灶性、颈部淋巴结转移、包膜浸润、TNM 分期等临床病理因素无关，颈淋巴结转移更容易发生在年龄 < 45 岁以及被膜侵犯的患者身上。关于 BRAF 基因突变与 PTMC 淋巴结转移之间的关系需要进一步研究。
3.2 BRAF 基因突变与 PTC 淋巴结转移的关系
近年来，TC 的发病率大大增加，2013 年中国 TC 发病率较 2010 年增长 137%[24]，平均 50% 的 PTC 患者在初诊时就已发现颈部淋巴结转移[25]，且高达 30% 的复发 PTC 患者表现为颈部淋巴结转移。目前，BRAF 基因突变与 PTC 发生淋巴结转移是否有关尚存争议，已有多篇文献报道 BRAF 基因突变是淋巴结转移的独立危险因素。Kim 等[26]对 103 例 PTC 患者的组织标本进行了评估，34 例（33%）患者原发肿瘤发生 BRAF 基因突变。在 34 例 BRAF 基因突变患者中，有 26 例（76%）伴有淋巴结转移，69 例未发生 BRAF 基因突变的患者发生淋巴结转移只有 12 例（17%）。在发生 BRAF 基因突变的原发肿瘤相匹配的 26 例淋巴结转移中，有 20 例发现 BRAF 基因突变。在 BRAF 基因突变阴性的原发肿瘤相匹配的淋巴结转移中未检测到 BRAF 基因突变，提示 BRAF 基因与 PTC 的淋巴结转移存在同步性。Gao 等[27]认为 BRAF 基因突变与淋巴结转移有关，可能是 PTC 甲状腺外扩展和淋巴结转移的独立危险因素，并可用于提示 PTC 肿瘤的侵袭性。Huang 等[28]发现 BRAF 基因突变仅与淋巴结转移相关，可以认为 BRAF 基因突变是中央淋巴结转移的独立预测因子，这与 Chen 等[29]、Qu 等[30]的研究一致。Choden 等[31]认为 BRAF 基因突变是 PTC 的不良预后因素，与 PTC 的侵袭性临床病理特征相关，如淋巴结转移、远处转移、更高的肿瘤分期、甲状腺外扩张和肿瘤复发可能性更高等。
有学者认为 BRAF 基因突变与淋巴结转移的关系受到肿瘤大小与病理类型的影响，比如：Kim 等[32]认为 BRAF 基因突变与 PTC 肿瘤大小与淋巴结转移相关。在 0.5～1.0 cm 的 PTC 中，没有观察到 BRAF 基因突变与淋巴结转移的相关性，但 BRAF 基因突变是预测 2.0～4.0 cm 大小范围的 PTC 中央淋巴结转移的独立危险因子，即如果 BRAF 基因发生突变，可以考虑对 2.0～4.0 cm 的 PTC 行预防性的中央区颈淋巴结清扫术。Paulson 等[33]发现不同的病理组织类型，淋巴结转移的差异具有统计学意义，BRAF 基因突变在典型的 PTC 组织类型中比滤泡型更普遍，这一发现强调了在评估突变影响时按肿瘤病理类型分层的重要性，也可以解释评估 BRAF 基因突变和淋巴结转移关系的其他报告结果的不一致性。
且有学者报道 BRAF 基因突变且会导致 131I 治疗效果不佳，是患者预后不良的因素之一。Lu 等[17]认为 BRAF 基因突变抑制 NIS 相关基因的表达，损害 PTC 细胞吸收 131I 的能力，降低放射治疗的疗效，最终导致肿瘤复发的风险增加。Ge 等[18]认为 BRAF 基因突变的 PTC 患者应在一定程度上给予较大剂量 131I 治疗，因为 BRAF 基因突变是淋巴结转移的独立危险因素，与肿瘤大小和侵袭性密切相关，且 BRAF 基因突变的存在可能会导致 131I 治疗效果的下降。因此，建议针对该基因突变阳性的患者考虑给予更高剂量的 131I 治疗。
然而，也有部分学者认为 BRAF 基因突变与淋巴结转移之间并无联系，Lu 等[17]认为 BRAF 基因突变在 PTC 的肿瘤发生中仅起启动作用，因为他们的研究中 80% 以上的病例存在 BRAF 基因突变，但 BRAF 基因突变与患者 PTC 淋巴结转移并无相关性。Zheng 等[34]认为中央区淋巴结转移、颈侧区淋巴结转移、甲状腺床外扩张和肿瘤多灶性与 BRAF 基因突变均无统计学意义上的相关性；Zhao 等[35]认为 BRAF 基因突变阳性与年龄、性别、淋巴结转移、肿瘤分期或肿瘤大小无关；因此，关于 BRAF 基因突变与 PTC 的淋巴结转移需要更多大样本、多中心的研究。
4 总结及展望
BRAF 基因突变被认为是 PTC 的早期致病驱动因素，且与 PTC 的发生、发展密切相关。对于 BRAF 基因突变抑制剂目前已有大量研究并应用于临床，2011 年首个 BRAF 靶向抑制剂威罗菲尼被美国食品药品监督管理局批准上市，主要用于治疗 BRAF 基因突变的晚期黑色素瘤患者，有效延长了患者无进展生存期及总生存期并取得了突破性的治疗效果。威罗菲尼为 BRAF 基因的选择性小分子抑制剂，BRAF 抑制剂对 BRAF 基因突变的 PTC 也有疗效，特别是联合大剂量 131I 治疗可能对 131I 产生耐药性的 PTC 患者有效。已有研究表明 BRAF 抑制剂达拉菲尼在 BRAF 基因突变的 PTC 患者中耐受性良好，并能产生持久的反应。然而，与所有的靶向治疗一样，这些药物最终会产生耐药性。但随着人们对肿瘤耐药机制的深入认识，以及基因治疗研究领域关键技术的突破性进展，人们对肿瘤耐药基因治疗的前景充满信心。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
近年来，甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）的发病率明显增加，TC 作为最常见的内分泌肿瘤成为国内外医学研究的热点。TC 包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）和甲状腺髓样癌（medullary thytroid carcinoma，MTC）四种病理类型，其中 PTC 占 TC 的 90% 以上，进展缓慢且预后较好，但易出现淋巴结转移。孔繁云等[1]研究表明，出现颈部淋巴结转移的 TC 患者病死率及复发率可达到无颈部淋巴结转移患者的 30 倍以上，淋巴结是否出现转移直接关系到患者手术方式的选择和预后。近年来许多研究结果表明，抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（the Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因突变对于 PTC 淋巴结转移起着关键性的作用，但尚无定论，现基于国内外文献将 BRAF 基因突变与 PTC 淋巴结转移的相关研究综述如下。
1 BRAF 基因概述
BRAF 基因能够编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，从而促进细胞的有丝分裂。在 PTC 中最常见的突变是 BRAF 残基 V600E 的点突变，即第 15 外显子的第 1 799 位核苷酸上 T 突变为 A，缬氨酸突变为谷氨酸，使 BRAF 蛋白持续激活，提高活性约 500 倍，激活后的 BRAF 导致细胞外调节蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）信号通路持续激活[2]，诱发下游转录因子的磷酸化，调节 PTC 相关基因的表达，使细胞骨架重构及调节细胞代谢，促进肿瘤细胞的异常增殖与分化[3]。发生 BRAF 基因突变的 PTC 通常表现出不良的组织学特征，如淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肿瘤出芽和淋巴结转移[4]，BRAF 基因编码的这种丝氨酸/苏氨酸激酶已成为包括 PTC 在内的多种恶性肿瘤的主要致癌驱动因素和潜在治疗靶点[5]；黑色素瘤癌细胞中 90% 以上的 BRAF 基因激活突变发生在氨基酸 V600 的激酶结构域内，最常见的结果是 V600E，它已成为治疗转移性恶性黑色素瘤的抑制剂达拉菲尼和威罗菲尼的批准靶点[6]，BRAF V600E 小分子抑制剂的出现使 BRAF 基因突变状态的评估在黑色素瘤等恶性肿瘤中变得至关重要[7]。与黑色素瘤一样，BRAF 基因突变也是 PTC 中最常见的遗传学事件[8]，但能否将 BRAF 基因突变作为 PTC 的危险度分层因素及批准靶点仍有待进一步研究。
2 BRAF 基因突变与 PTC 的关系
PTC 来源于甲状腺滤泡上皮，是 TC 最常见的亚型，尽管许多 PTC 患者预后良好，但仍有部分伴有淋巴结转移、肺转移等远处转移的 TC 患者预后较差，甚至是致命的[9]。关于 BRAF 基因突变在 PTC 中的临床意义尚未完全统一。多篇文献报道 BRAF 基因突变阳性与肿瘤的多中心性、淋巴血管的侵犯、淋巴结外扩张、甲状腺床外软组织受累、肿瘤晚期（III 期或 IV 期）、远处转移和复发之间不具有统计学意义的相关性[10-14]，但也有不少文献报道 BRAF 基因的突变是 PTC 中最常见的遗传改变[15-19]。大约 45% 的 PTC 存在 BRAF 基因突变，BRAF 基因突变的缺失被证明是一种良好的预后指标，也是降低 PTC 患者治疗程度（如有选择性地使用 131I 治疗或淋巴结清扫）的基础[10]。
Choi 等[15]发现伴有 BRAF 基因突变的复发性 PTC 患者在 131I 扫描中往往呈阴性表现，部分可用 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描得以检出，伴有 BRAF 基因突变的 PTC 患者标准摄取值（standard uptake value，SUV）大于未发生 BRAF 基因突变的患者[16]；BRAF 基因突变还会影响患者术后 131I 治疗的疗效，它可增加促血管生成分子，引起钠碘转运体（sodium-iodide symporter，NIS）基因启动子组蛋白的去乙酰化，使 NIS 基因沉默，降低 PTC 肿瘤对 131I 的吸收，使 PTC 细胞摄碘能力下降，从而导致 131I 治疗效果差，肿瘤难治性增加，更具侵袭性的临床特征[17]。另外，这可能会导致其 131I 摄入量减少，糖摄入量增加，为肿瘤细胞的增殖及转移创造条件，增加肿瘤恶性程度导致预后不良。Ge 等[18]认为对于存在 BRAF 基因突变的 PTC 患者应考虑采用更高水平的 131I 治疗。因此，BRAF 基因突变可能是患者 131I 治疗 PTC 疗效的预测因子之一。
Bircan 等[19]发现 BRAF 基因突变在肿瘤组织中占 52.8%，在肿瘤周围非肿瘤组织中占 7.4%，且经典 PTC 患者肿瘤组织中 BRAF 基因突变显著高于滤泡型 PTC 患者，如果在肿瘤周围的非肿瘤组织中存在 BRAF 基因突变，行甲状腺次全切除的患者残余甲状腺组织的复发风险可能增加，建议 BRAF 基因突变患者行更广泛的手术切除以防止复发。总之 BRAF 基因目前已被认为是 PTC 中最重要驱动基因之一，也是 PTC 患者的侵袭性组织病理特征及不良预后的重要预测指标。
3 BRAF 基因突变与 PTC 淋巴结转移的关系
3.1 BRAF 基因突变与甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移的关系
甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直径≤10 mm 的 PTC，根据世界卫生组织 2014 年发布的《全球癌症报告》，PTMC 占新发 TC 的 50% 以上。由于以前认为 PTMC 原发病灶的侵袭性较低、预后较好，因此关于 BRAF 基因突变与 PTMC 之间关系的研究较少。然而，最近却有研究表明，以局部组织侵犯和颈部淋巴结转移为表现的 PTMC 病例正在增加[20]，大约 4.4% 的 PTMC 患者在诊断时出现颈部淋巴结转移[21]。BRAF 基因突变与 PTMC 淋巴结转移的关系尚无定论。Shen 等[22]认为 BRAF 基因突变的 PTMC 更有可能表现出侵袭行为（甲状腺外扩张和淋巴结转移），BRAF 基因突变状态与 PTMC 的侵袭性和复发明显相关。但 Ji 等[23]认为 BRAF 基因突变虽然在 PTMC 中较为常见，但与性别、年龄、多灶性、颈部淋巴结转移、包膜浸润、TNM 分期等临床病理因素无关，颈淋巴结转移更容易发生在年龄 < 45 岁以及被膜侵犯的患者身上。关于 BRAF 基因突变与 PTMC 淋巴结转移之间的关系需要进一步研究。
3.2 BRAF 基因突变与 PTC 淋巴结转移的关系
近年来，TC 的发病率大大增加，2013 年中国 TC 发病率较 2010 年增长 137%[24]，平均 50% 的 PTC 患者在初诊时就已发现颈部淋巴结转移[25]，且高达 30% 的复发 PTC 患者表现为颈部淋巴结转移。目前，BRAF 基因突变与 PTC 发生淋巴结转移是否有关尚存争议，已有多篇文献报道 BRAF 基因突变是淋巴结转移的独立危险因素。Kim 等[26]对 103 例 PTC 患者的组织标本进行了评估，34 例（33%）患者原发肿瘤发生 BRAF 基因突变。在 34 例 BRAF 基因突变患者中，有 26 例（76%）伴有淋巴结转移，69 例未发生 BRAF 基因突变的患者发生淋巴结转移只有 12 例（17%）。在发生 BRAF 基因突变的原发肿瘤相匹配的 26 例淋巴结转移中，有 20 例发现 BRAF 基因突变。在 BRAF 基因突变阴性的原发肿瘤相匹配的淋巴结转移中未检测到 BRAF 基因突变，提示 BRAF 基因与 PTC 的淋巴结转移存在同步性。Gao 等[27]认为 BRAF 基因突变与淋巴结转移有关，可能是 PTC 甲状腺外扩展和淋巴结转移的独立危险因素，并可用于提示 PTC 肿瘤的侵袭性。Huang 等[28]发现 BRAF 基因突变仅与淋巴结转移相关，可以认为 BRAF 基因突变是中央淋巴结转移的独立预测因子，这与 Chen 等[29]、Qu 等[30]的研究一致。Choden 等[31]认为 BRAF 基因突变是 PTC 的不良预后因素，与 PTC 的侵袭性临床病理特征相关，如淋巴结转移、远处转移、更高的肿瘤分期、甲状腺外扩张和肿瘤复发可能性更高等。
有学者认为 BRAF 基因突变与淋巴结转移的关系受到肿瘤大小与病理类型的影响，比如：Kim 等[32]认为 BRAF 基因突变与 PTC 肿瘤大小与淋巴结转移相关。在 0.5～1.0 cm 的 PTC 中，没有观察到 BRAF 基因突变与淋巴结转移的相关性，但 BRAF 基因突变是预测 2.0～4.0 cm 大小范围的 PTC 中央淋巴结转移的独立危险因子，即如果 BRAF 基因发生突变，可以考虑对 2.0～4.0 cm 的 PTC 行预防性的中央区颈淋巴结清扫术。Paulson 等[33]发现不同的病理组织类型，淋巴结转移的差异具有统计学意义，BRAF 基因突变在典型的 PTC 组织类型中比滤泡型更普遍，这一发现强调了在评估突变影响时按肿瘤病理类型分层的重要性，也可以解释评估 BRAF 基因突变和淋巴结转移关系的其他报告结果的不一致性。
且有学者报道 BRAF 基因突变且会导致 131I 治疗效果不佳，是患者预后不良的因素之一。Lu 等[17]认为 BRAF 基因突变抑制 NIS 相关基因的表达，损害 PTC 细胞吸收 131I 的能力，降低放射治疗的疗效，最终导致肿瘤复发的风险增加。Ge 等[18]认为 BRAF 基因突变的 PTC 患者应在一定程度上给予较大剂量 131I 治疗，因为 BRAF 基因突变是淋巴结转移的独立危险因素，与肿瘤大小和侵袭性密切相关，且 BRAF 基因突变的存在可能会导致 131I 治疗效果的下降。因此，建议针对该基因突变阳性的患者考虑给予更高剂量的 131I 治疗。
然而，也有部分学者认为 BRAF 基因突变与淋巴结转移之间并无联系，Lu 等[17]认为 BRAF 基因突变在 PTC 的肿瘤发生中仅起启动作用，因为他们的研究中 80% 以上的病例存在 BRAF 基因突变，但 BRAF 基因突变与患者 PTC 淋巴结转移并无相关性。Zheng 等[34]认为中央区淋巴结转移、颈侧区淋巴结转移、甲状腺床外扩张和肿瘤多灶性与 BRAF 基因突变均无统计学意义上的相关性；Zhao 等[35]认为 BRAF 基因突变阳性与年龄、性别、淋巴结转移、肿瘤分期或肿瘤大小无关；因此，关于 BRAF 基因突变与 PTC 的淋巴结转移需要更多大样本、多中心的研究。
4 总结及展望
BRAF 基因突变被认为是 PTC 的早期致病驱动因素，且与 PTC 的发生、发展密切相关。对于 BRAF 基因突变抑制剂目前已有大量研究并应用于临床，2011 年首个 BRAF 靶向抑制剂威罗菲尼被美国食品药品监督管理局批准上市，主要用于治疗 BRAF 基因突变的晚期黑色素瘤患者，有效延长了患者无进展生存期及总生存期并取得了突破性的治疗效果。威罗菲尼为 BRAF 基因的选择性小分子抑制剂，BRAF 抑制剂对 BRAF 基因突变的 PTC 也有疗效，特别是联合大剂量 131I 治疗可能对 131I 产生耐药性的 PTC 患者有效。已有研究表明 BRAF 抑制剂达拉菲尼在 BRAF 基因突变的 PTC 患者中耐受性良好，并能产生持久的反应。然而，与所有的靶向治疗一样，这些药物最终会产生耐药性。但随着人们对肿瘤耐药机制的深入认识，以及基因治疗研究领域关键技术的突破性进展，人们对肿瘤耐药基因治疗的前景充满信心。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。